CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bixebra, 5 mg, tabletki powlekaneBixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (Ivabradinum), co odpowiada 5,390 mg iwabradyny chlorowodorku.

Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (Ivabradinum), co odpowiada 8,085 mg iwabradyny chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 45,36 mg laktozy7,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 68,04 mg laktozy

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

5 mg: jasnoróżowo pomarańczowe, prostokątne, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane z liniąpodziału po jednej stronie; wymiary tabletki: 8 mm x 4,5 mm. Tabletkę można podzielić na równedawki.

7,5 mg: jasnoróżowo pomarańczowe, okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami o średnicy 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej udorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstościąakcji serca ≥70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana:

- u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków- lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacjiNYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstośćakcji serca wynosi ≥75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane(patrz punkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki została podjęta po dokonaniuserii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkachambulatoryjnych.

Dawka początkowa iwabradyny nie powinna być większa niż 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów wwieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występująobjawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynkupozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki upacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymującanie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy objawów dławicy piersiowej, należy przerwać leczenie iwabradyną.

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylkoograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynkuw ciągu trzech miesięcy.

Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutęlub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lubniedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę(dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstośćakcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje sięponiżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zalecane jest, abylekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóchtygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcjiserca w spoczynku utrzymuje się powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razyna dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg), jeśli częstość akcji serca w spoczynkuutrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych zbradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosiod 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczeniaczęstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjentawystępują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy siętrwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć.

Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lubutrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej(2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkęmożna zwiększać w razie potrzeby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

2

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należyzachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać sięznacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłejniewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczasposiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.

- Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę.- Wstrząs kardiogenny.

- Świeży zawał mięśnia sercowego.

- Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg). - Ciężka niewydolność wątroby.

- Zespół chorego węzła zatokowego. - Blok zatokowo-przedsionkowy.

- Niestabilna lub ostra niewydolność serca.

- Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez

stymulator serca).

- Niestabilna dławica piersiowa.

- Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.

- Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2).

- Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zmniejszającymi częstości akcji serca (patrz punkt 4.5).- Ciąża, karmienie piersią oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilnądławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej,ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśniasercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać się w czasie, przed rozpoczęciem leczeniaiwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawki,określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstościakcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to

3

również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca iprawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczukomorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów zmigotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzłazatokowego.

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko migotania przedsionków (patrz punkt 4.8).Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne lekiprzeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną wcelu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli sąwskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno),wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych ipodmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadkuich wystąpienia.

Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyćstosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną.

Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniamiprzewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa)oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia

Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca

Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością akcji serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy,uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość akcji sercautrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należyprzerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia,zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczasstosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymidihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu zantagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynęnależy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacjiNYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich sytuacjach.

Wpływ na wzrok

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego długotrwałego wpływuiwabradyny na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadkunieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowymzwyrodnieniem siatkówki.

4

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z niedociśnieniem

Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania iwabradyny u pacjentów z niedociśnieniem lekkimdo umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności.Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienietętnicze krwi <90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

Migotanie przedsionków - zaburzenia rytmu serca

Brak dowodów, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersjęfarmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego.Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersjielektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawkiiwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących lekiwydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lubprzyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne,należy ściśle monitorować czynność serca.

Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnieniaW badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczbypacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, byłyprzemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularniemonitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Bixebra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitymniedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tegoproduktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia

(np. chinidyna, dizopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron).

- Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie).

Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT,stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważzmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jestkonieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe lekimoczopędne): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodowaćbradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do

5

wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje.

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tegoizoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 iich stężenia w osoczu (w tym substancji o słabym, umiarkowanym lub silnym działaniu hamującymna ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogąwykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniuistotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekami wykazały, że inhibitoryCYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającymten izoenzym zmniejszają stężenie iwabradyny. Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może byćzwiązane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jakazolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazyHIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol(w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażeniena iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu: swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami,przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanieiwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość akcji serca diltiazemem lubwerapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy)oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanieiwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne niezalecane stosowanie

Sok grejpfrutowy: jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie naiwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

- Umiarkowane inhibitory CYP3A4: można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość akcji serca.- induktory CYP3A4: leki pobudzające CYP3A4 [w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum (preparaty dziurawca zwyczajnego)] mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcjifarmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżejproduktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitoryreduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny(amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennegowpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny,właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwościfarmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.

6

W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniuz iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny,antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- idługo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej,doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobieganiaciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania te wykazały działanieembriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Z tego powodu stosowanie iwabradyny w ciąży (jest przeciwwskazane patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradynyw okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposóbkarmienia dziecka.

Płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdówprzeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolnościprowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu iwabradyny do obrotu donoszono o przypadkachzaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy wzrokowe. Iwabradyna możepowodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła(patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczasprowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu,w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzeniapojazdów mechanicznych w nocy.

Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne nad działaniem iwabradyny z udziałem prawie 45 000uczestników. Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, zaburzenia widzenia(złudne wrażenia świetlne - fotyzm) i bradykardia, zależą od dawki iwabradyny i są związane z jejdziałaniem farmakologicznym.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodniez następującą częstością:

- bardzo często (≥1/10);

- często (≥1/100 do <1/10);

7

- niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); - rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);

- bardzo rzadko (<1/10 000);

- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowane określenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego

we krwi

Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia

Często

Zawroty głowy, prawdopodobnie

Zaburzenia układu nerwowego

związane z bradykardią

Niezbyt często * Omdlenie, prawdopodobnie związane

z bradykardią

Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła)

Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie

Podwójne widzenie

Niezbyt często*

Osłabione widzenie

Zawroty głowy pochodzeniaZaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często błędnikowego

Bradykardia

Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie

Często

EKG)

Dodatkowe skurcze komorowe Migotanie przedsionków

Zaburzenia serca

Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze

nadkomorowe

Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok przedsionkowo-komorowy

Bardzo rzadko III stopnia

Zespól chorego węzła zatokowego Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze

Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie, prawdopodobnie

Niezbyt często*

związane z bradykardią

Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność Nudności

ZaparciaZaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Biegunka

Ból brzucha*

Obrzęk naczynioruchowy

Niezbyt często*

Wysypka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rumień

Rzadko* Świąd

Pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Niezbyt często Kurcze mięśnitkanki łącznej

Astenia, prawdopodobnie związana z bradykardią

Niezbyt często*

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Zmęczenie, prawdopodobnie związane podania z bradykardią

Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie

związane z bradykardią

8

Zwiększone stężenie kreatyniny we krwiBadania diagnostyczne Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT widoczne w zapisie EKG

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonejczęści pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłezmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola,dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lubzwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszymokresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lub oumiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnegoświatła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasieleczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego alboprzerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia.

Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 - 3 miesięcyleczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą40 uderzeń na minutę lub mniej.

W badaniu migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę,w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkichkontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanieprzedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupiekontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309

e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpieniabradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczeniaobjawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptorybeta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztucznąelektrostymulację serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

9

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17.

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórczei swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzłazatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Iwabradyna działa wyłącznie nawęzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prądten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczaniereakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianachnatężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeńwidzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzeniasą opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrzpunkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawkizmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawaniaiwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jestto zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy sercaponiżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).

Podczas podawania iwabradyny w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstościpracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to dozmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływuna przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lubrepolaryzację komór:

- w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT;

- u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupąkontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupąkontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłąstabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę. Wykazano, żeiwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkieparametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 - 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono takżeskuteczność iwabradyny w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść stosowaniaiwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupąkontrolną przyjmującą atenolol: po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobęwydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwiwynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowegozwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasutrwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanieprzeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniachstwierdzono skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czastrwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas dowystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzonozmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowaniaiwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania przez okres 24 godzin.

10

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentówleczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność wstosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność iwabradynybyła najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentówleczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skutecznościiwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciuiwabradyny), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężeniaiwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, uktórych zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mgraz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin podoustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skutecznośćw zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicypiersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżeniaodcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7];p=0,012). Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrówtestu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skutecznośćzostała wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciuiwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania iwabradyny, trwające 3 lub4 miesiące w ramach badań klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancjifarmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia” ponagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny byłozwiązane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniemiloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczaswysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznienieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradynąprzez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy czymetabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentówz cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.

U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory(LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentówotrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymiBEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powoduwystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstościwystępowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę wporównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00,p=0,945). W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiowąnie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego,hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versusplacebo 15,5%, p=0,05).

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bezklinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię.Stosowane dawki były większe niż dawki zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę(5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 5 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównymkryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał

11

mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupyplacebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9%pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitoryCYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lubwyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzykoiwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiowąklasy ≥I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110). Stosowanie w badaniu dawek większych niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem zzastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym zudziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥4 tygodnie)od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory(LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.

U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub)antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%).W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę.Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnimzmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupąotrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośniepierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82,95% CI [0,75; 0,90] - p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ główniepunkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolnościserca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe Iwabradyna Placebo Współczynnik Wartość p (N=3241) (N=3264) ryzyka

n (%) n (%) [95% CI]

Pierwotny złożony punkt 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001 końcowy

Komponenty: 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128- Zgon z przyczyn sercowo- 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001naczyniowych

- Hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca

Inne wtórne punkty końcowe: 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092- Zgon z wszystkich przyczyn 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58;0,94] 0,014- Zgon z powodu niewydolności 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82;0,96] 0,003serca 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002- Hospitalizacja z jakiejkolwiek

przyczyny

- Hospitalizacja z przyczyn sercowo- naczyniowych

Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci,stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennejniewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.

12

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowanowiększą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76,95% CI [0,68; 0,85] - p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonuz wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] - p=0,0109) i zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] - p=0,0166).Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacjiogólnej.

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentówotrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupiepacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkębeta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonegopunktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktówkońcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79,95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI[0,31; 1,53]).

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonejwartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień poprawił się w porównaniu do776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebranepodczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynnościsystemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (tj. elektroretinogram, statyczna ikinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonychiwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazałyjakiejkolwiek retinotoksyczności.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 -w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u którychstosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1).Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy,0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg. Dawki byłydostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc.dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tymiwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnicfarmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu wschemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstościakcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2%w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E =17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razyna dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała <40 kg i 3-18 lat z masąciała ≥40 kg.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3%w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresieklasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo.Poprawy te nie były znamienne statystycznie.

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca.

13

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny anidługookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszeniachorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej wleczeniu dławicy piersiowej.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego iwabradynę u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniuprzewlekłej niewydolności serca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalnaw wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzonobiokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolitu ludzi.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężeniew osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia iwabradyny na czczo. Bezwzględnadostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszegoprzejścia w jelitach i wątrobie.

Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na iwabradynę w osoczuo około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszeniamiędzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagiwynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałympodawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmiennościCV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml(współczynnik zmienności CV= 38%).

Metabolizm

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacjiwyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodnaN-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji nasubstancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4.Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznieistotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne,aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji wosoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą miećznaczny wpływ na stężenie iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym2 godziny (70% - 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirenswynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnymstopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do24 mg.

14

Szczególne populacje

- Pacjenci w podeszłym wieku: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

- Zaburzenie czynności nerek: wpływ zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2).

- Zaburzenie czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są niewystraczające, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

- Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz zezwiększaniem się stężenia iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 - 20 mg dwa razy nadobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne dostężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie naiwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić donadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnympodawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłąniewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymia właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nadtoksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płcimęskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresieorganogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazanozwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów zwrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.

U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2,7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okresjednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związanez wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznymiwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, którez kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca.

Inne badania nad działaniem iwabradyny po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi.

15

Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brakzagrożenia dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Maltodekstryna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian (E 470b)Hypromeloza 3 cP

Otoczka tabletki:

Hypromeloza 6 cP

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 i180 tabletek powlekanych

Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełkuOpakowania: 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1, 112 x 1 i 180 x 1tabletkapowlekana

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

16

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: pozwolenie nr 233317,5 mg: pozwolenie nr 23332

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.07.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18.10.2018 r.

17